本研究通過檢測胰腺導管腺癌細胞系和患者胰腺導管腺癌組織中的乳酸含量發(fā)現(xiàn)胰腺導管腺癌中存在乳酸的大量堆積,乳酸堆積進一步促進胰腺導管腺癌細胞產生乳酸化修飾。組蛋白H3K18乳酸化(H3K18la)在胰腺導管腺癌中也呈現(xiàn)高表達,且與患者生存期呈負相關。研究團隊在體內和體外實驗中發(fā)現(xiàn),分別利用糖酵解抑制劑干預或敲減乳酸脫氫酶A，可抑制乳酸產生并下調H3K18la水平。使用CUT&Tag測序、轉錄組測序聯(lián)合GEPIA數(shù)據(jù)庫,篩選受H3K18la調控的基因。通過ChIP-qPCR、RT-qPCR及western blot分析,證實了H3K18la可調控TTK和BUB1B的表達,TTK和BUB1B本身在胰腺癌中呈現(xiàn)高表達;且表達水平越高，患者總生存期和無病生存期越短。在胰腺導管腺癌細胞系中,敲減TTK和BUB1B可抑制腫瘤細胞增殖和遷移。TTK作為一種雙特異性激酶,可磷酸化乳酸脫氫酶A的酪氨酸239位點,進一步影響酶活性、乳酸產生及組蛋白乳酸化水平。本研究揭示了組蛋白乳酸化(尤其是H3K18la)參與介導胰腺導管腺癌的發(fā)生發(fā)展,明確了糖酵解.H3K18la-TTK/BUB1B正反饋調控環(huán)路在胰腺導管腺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用為研發(fā)胰腺導管腺癌治療新策略、開發(fā)藥物作用新靶點提供理論基礎。
